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Análisis de seguridad de binimetinib, Braftovi® (encorafenib) y cetuximab en pacientes con diagnóstico de cáncer de colon avanzado y mutación de BRAF V600E

Resultados del estudio BEACON CRC
 
La mutación BRAF V600E se encuentra presente en aproximadamente el 8% al 15% de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) y es un marcador de mal pronóstico. La terapia de primera línea, incluso con regímenes intensificados, produce peores resultados en estos pacientes en comparación con aquellos no portadores de la mutación. La terapia estándar de primera línea proporciona beneficios limitados, con tasas de respuesta global (TRG) inferiores al 10%, una mediana de sobrevida libre de progresión (SLP) de aproximadamente 2 meses, y una mediana de sobrevida global (SG) que oscila entre 4 y 6 meses.

Braftovi® (encorafenib) es un inhibidor de BRAF con una actividad farmacodinámica prolongada en comparación con otras moléculas del mismo tipo. La combinación de Braftovi® (encorafenib) junto a inhibidores de EGFR fue evaluada en el estudio BEACON, un estudio fase III, abierto, aleatorizado que ingresó a pacientes con diagnóstico de CCRm y mutaciones en BRAF V600E que progresaron luego de 1 o 2 tratamientos previos. 665 pacientes fueron aleatorizados a tres ramas: tratamiento de triplete con Braftovi® (encorafenib) (300 mg diarios), binimetinib (45 mg dos veces al día) y cetuximab (400 mg por metro cuadrado de superficie corporal como dosis inicial, luego 250 mg por metro cuadrado semanal), tratamiento de doblete con Braftovi® (encorafenib) y cetuximab a mismas dosis y la rama control que recibió cetuximab más irinotecán o FOLFIRI.

El tratamiento combinado de triplete (Braftovi® [encorafenib], binimetinib más cetuximab) demostró una mediana en sobrevida global de 9.3 meses (IC 95%, 8.2-10.8) comparado con 5.9 meses (IC 95%, 5.1-7.1) para el grupo control, con un 40% de reducción en el riesgo de muerte (HR 0.60; IC 95%, 0.47-0.75).

De manera similar, la terapia con doblete demostró una mediana en sobrevida global de 9.3 meses (IC 95%, 8.0-11.3), con un 39% de reducción de riesgo de muerte comparada con el grupo control (HR 0.61; IC 95%, 0.48-0.77). Los resultados en sobrevida global fueron similares entre la terapia de triplete y doblete (HR 0.95; IC 95%, 0.74-1.21). Estas diferencias se mantuvieron en todos los subgrupos analizados (ver Cuadro 1).

Los datos de seguridad de estas combinaciones fueron reportados en un primer análisis con 30 pacientes incluidos. Dos pacientes (6,7%) experimentaron toxicidades de grado 1; siete (23,3%), toxicidades de grado 2; 16 (53,3%), toxicidades de grado 3; y cinco (16,7%), toxicidades de grado 4. No se notificaron toxicidades de grado 5. Los eventos adversos reportados con mayor frecuencia (cualquier grado) fueron diarrea (77%), dermatitis acneiforme (67%), fatiga (63%) y náuseas (63%). Los eventos adversos de grado 3 o 4 reportados con mayor frecuencia fueron fatiga (13%; todos de grado 3), anemia (10%; dos de grado 3 y uno de grado 4), aumento de la AST (10%; uno de grado 3 y dos de grado 4), aumento de la fosfoquinasa de creatina (10%; todos de grado 3) e infecciones urinarias (10%; todos de grado 3). En seis pacientes (20%) se suspendió al menos un fármaco del estudio como consecuencia de los EA.

Con un mayor seguimiento y una mediana de duración de la exposición a los fármacos del estudio de 21 semanas en la rama de triplete, 19 semanas en la rama de doblete y 7 semanas en el grupo control, los eventos adversos reportados con mayor frecuencia (todos los grados) en el grupo de triplete fueron diarrea (66,2%), dermatitis acneiforme (50,0%), náuseas (48,2%), anemia (45,9%), vómitos (44,1%), dolor abdominal (34,2%), fatiga (33,3%), pérdida de apetito (29,7%), estreñimiento (28,4%) y astenia (27,9%). En el brazo del doblete, los eventos reportados con mayor frecuencia fueron diarrea (38,4%), náuseas (38,0%), fatiga (33,3%), disminución del apetito (31,0%) y dermatitis acneiforme (30,1%). En el grupo de control, los efectos adversos más frecuentes fueron diarrea (48,7%), náuseas (43,5%), dermatitis
acneiforme (39,9%), vómitos (31,6%), pérdida de apetito (29,0%), fatiga (28,0%), dolor abdominal (28,0%) y astenia (27,5%) (ver Cuadro 2).

Se observaron eventos adversos de grado 3 o superior en el 66%, 57% y 64% de los pacientes tratados con los regímenes triplete, doblete y control, respectivamente. La interrupción de todo el tratamiento debido principalmente a un acontecimiento adverso se observó en el 9% de los pacientes del grupo triplete, el 9% del grupo doblete y el 11% del grupo control. Los fallecimientos debidos a acontecimientos adversos se produjeron en el 5%, el 4% y el 4% de los pacientes tratados con los regímenes triplete, doblete y control, respectivamente. Los investigadores consideraron que tres de las muertes estaban, al menos posiblemente, relacionadas con el tratamiento: una fue por perforación colónica (triplete), otra por anafilaxia (control) y otra por insuficiencia respiratoria (control).

Conclusiones

  • Ambas combinaciones experimentales han demostrado beneficios significativos en comparación con el grupo control.
  • Los análisis descriptivos que compararon el triplete con el doblete demostraron una eficacia similar en la población global en todos los objetivos del estudio, incluso SG y SLP. Esto sugiere que el régimen de doblete es suficiente para maximizar los beneficios en la sobrevida.
  • Los resultados de seguridad de los brazos triplete y doblete en relación con el brazo de control no muestran cambios entre los primeros reportes y el mayor seguimiento.
  • La frecuencia de toxicidad de grado 3 o superior fue ligeramente superior en los brazos de control y triplete que en el brazo doblete.
  • Las toxicidades cutáneas de mayor grado (grado 3 o 4) fueron poco frecuentes y menos frecuentes que la tasa del 12% de erupciones cutáneas de grado 3 o 4 reportadas para cetuximab, lo que sugiere que la inhibición de BRAF puede mejorar este EA relacionado con el cetuximab.
Referencias:
  1. Tabernero J, Grothey A, Van Cutsem E, et al. Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. J Clin Oncol 2021; 39(4):273-284. doi:10.1200/JCO.20.02088.
  2. Van Cutsem, Eric et al. Binimetinib, Encorafenib, and Cetuximab Triplet Therapy for Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Safety Lead-In Results From the Phase III BEACON Colorectal Cancer Study. J Clin Oncol 2019; 37(17):1460-1469. doi:10.1200/JCO.18.02459.

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