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Potencial de la tecnología de ARNm
La tecnología de ARNm se ha aplicado al desarrollo de vacunas de ARNm en respuesta a la pandemia mundial del COVID-19; sin embargo, esta tecnología tiene potencial de aplicación en áreas más allá de las enfermedades infecciosas.1
Aplicaciones como el desarrollo de vacunas contra el cáncer1,2 y la terapia de reemplazo de proteínas se encuentran bajo investigación preclínica y clínica.1
Aquí discutiremos las áreas potenciales para el avance de la tecnología de ARNm.
Modalidades clave del ARN
Las primeras vacunas de ARNm que se desarrollaron y aprobaron en respuesta a la pandemia mundial del COVID-19 fueron de ARNm modificado no replicante,8 pero ésta es solo una de las muchas diferentes modalidades del ARN, cada una de las cuales tiene una función diferente. Aquí exploraremos algunas de las modalidades clave del ARN y sus funciones.
ARN Mensajero (ARNm)
El ARNm lleva la secuencia genética que codifica las proteínas. El ARNm se crea en el núcleo a través de la transcripción de la información de la secuencia contenida en el ADN.1,4
ARNm modificado y no modificado
El ARNm no modificado, por ejemplo, no se ha sintetizado utilizando nucleósidos químicamente modificados.9 Por el contrario, el ARNm modificado se ha modificado con análogos de nucleósidos para suprimir una posible respuesta inmunitaria innata que ha sido observada en modelos de investigación.10 Además, el ARNm modificado, por ejemplo, puede haber sufrido la optimización de codones para mejorar sus capacidades de traducción.11
ARNm no replicante y replicante
El ARNm incluye normalmente cinco elementos diferentes necesarios para la síntesis de proteínas: la tapa 5', las regiones no traducidas 5' y 3', un marco de lectura abierto, y una cola de poliadeninas (poli(A)) 3'.4,5 El ARNm no replicante se construye utilizando estos cinco elementos, lo que significa que codificará solo la proteína de interés y que no tiene capacidad replicativa.5
El ARNm replicante contiene una tapa 5' y una cola poli(A) 3', pero la región entre estos dos elementos es diferente de la del ARNm no replicante. Los elementos de la secuencia 5' y 3' conservados flanquean el marco de lectura abierto y la maquinaria molecular, el último de los cuales amplifica el ARNm sintético.5
ARN Circular (ARNcirc)
Los ARNcirc son moléculas de ARN monocatenario unidas de la cabeza a la cola para formar una estructura circular. Tienen un amplio espectro de funciones potenciales, pero se pensaron originalmente para no codificar proteínas.12
Sin embargo, estudios recientes han demostrado que los ARNcirc pueden tener funciones codificadoras de proteínas. Las secuencias de ARNcirc pueden ser modificadas para incluir regiones que permitan la unión de los ribosomas y la posterior traducción de las proteínas.12
La estructura circular hace que el ARNcirc sea más estable que las moléculas típicas del ARNm.12
Silenciamiento/interferencia de ARN
El silenciamiento/interferencia de ARN controla y regula la expresión génica modulando las capacidades de traducción del ARNm.13
ARN interferentes pequeños (ARNsi)
Los ARNsi pueden reducir la expresión génica y por lo tanto reducir la síntesis de proteínas. Los ARNsi funcionan reclutando el complejo de silenciamiento inducido por ARN para degradar el ARNm objetivo.13
ARN regulador
Los ARN reguladores suelen ser no codificantes, lo que significa que no experimentan traducción para crear proteínas y en su lugar modulan la expresión génica o la función de las proteínas. Por ejemplo, un aptámero puede regular la expresión de los genes downstream (secuencia abajo) uniéndose a un ligando que provoque una “conmutación” en su conformación estructural. Este cambio conformacional puede bloquear la expresión de genes y reducir de esta forma los niveles de proteína.14
Referencias:
1. Qin S et al. Sig Transduct Target Ther 2022;7:166; 2.Pardi N et al. Nat Rev Drug Discov 2018;17:261–279; 3.Damase TR et al. Front Bioeng Biotechnol 2021;9:628137; 4.Chaudhary N et al. Nat Rev Drug Discov 2021;20:817–838; 5.Bloom K et al. Gene Ther 2021;28:117–129; 6.Dolgin E. Nat Biotechnol 2022;40:283–286; 7.Wu N et al. Trends Mol Med 2022;28:343–344; 8.Heinz FX and Stiasny K. NPJ Vaccines 2021;6:104; 9.Gebre MS et al. Nature 2022;601:410–414; 10.Karikó K et al. Immunity 2005;23:165–175; 11.Xia X. Vaccines 2021;9:734; 12.Huang X et al. Nat Med 2022;28:2273–2287; 13.Hannon G. Nature 2002;418:244–251; 14.Vazquez-Anderson J and Contreras LM. RNA Biol 2013;10:1778–1797.
PP-CVV-CHL-0079
Explore aplicaciones potenciales para el avance de la tecnología de ARNm
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